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Logran predecir la metástasis del melanoma y encuentran una diana terapéutica

Científicos del CNIO han descrito el mecanismo molecular que permite al cáncer de piel diseminarse con rapidez por el organismo para generar metástasis, lo que ayudará a predecir las recaídas antes de que ocurran y servirá para diseñar fármacos contra esta clase de tumor.

El trabajo, un estudio multidisciplinar publicado en Nature y dirigido por la jefa del grupo de Melanoma del CNIO, Marisol Soengas, se ha hecho en colaboración con los hospitales Doce de Octubre (Madrid) y Clínico (Barcelona), y el centro de investigación de Mount Sinai de Nueva York.

El melanoma cutáneo es un cáncer de piel agresivo, el único cuyo pronóstico se determina según su grosor. A partir del milímetro, el tumor puede diseminarse hacia otros órganos y generar metástasis.

Por eso, las campañas de prevención enfatizan en el seguimiento, porque “los melanomas muy finos tienen ya una gran capacidad de generar múltiples metástasis”, explica a Efe Marisol Soengas.

Aunque la comunidad científica lleva años estudiando cómo se produce la metástasis, hasta ahora no se había encontrado ningún marcador molecular que permitiera predecir si un tumor podría desarrollar metástasis o no.

Una de las mayores dificultades que se encontraban los investigadores es que las células tumorales no se pueden ver in vivo, porque “se requiere un cierto tamaño de metástasis -micrometástais- para estudiar el proceso, pero entonces ya es demasiado tarde para intervenir”, según Soengas.

También existe la posibilidad de visualizar estos tumores  in vivo con sondas que se inyectan en el tumor, pero “su difusión es muy limitada y no permite estudios a nivel de todo el organismo”.

Y es que, “una de las grandes complicaciones en el seguimiento de los melanomas ha sido precisamente la falta de sensibilidad de las técnicas habituales“, apunta David Olmeda, primer autor del estudio.

Lo idóneo era encontrar un sistema que permitiera estudiar el desarrollo del tumor “sin intervenciones ni cirugía” y “desde la fase más inicial del melanoma”, puntualiza Soengas.

Ratones bioluminiscentes

En este contexto, la Unidad de Animales Transgénicos del CNIO desarrolló un modelo de ratón, que permite ver las autovías de diseminación del cáncer a través del sistema linfático del animal, es decir, ratones diseñados para emitir luz cuando se activan sus vasos linfáticos (un proceso inducido por el tumor).

Ratón MetAlert muestra un melanoma agresivo (izda) frente a un ratón normal (dcha)

Ratón MetAlert muestra un melanoma agresivo antes de que

ocurra la metástasis (con luminiscencia; izquierda)

frente un ratón con melanoma no agresivo (sin luminiscencia; derecha)/CNIO

La primera sorpresa de los investigadores llegó gracias a estos modelos: “identificamos distintas rutas de diseminación del tumor y fuimos capaces de monitorizar in vivo cómo el melanoma actúa, y descubrimos, además, que lo hace mucho antes de lo que creíamos”, de ahí el nombre con el que se ha bautizado a los ratones: MetAlert (en referencia a la “alerta” de metástasis).

Gracias a ellos, “pudimos ver que el melanoma actúa de forma sistémica generalizada por todo el organismo, y desde fases muy tempranas de la enfermedad”.

Otro de los grandes problemas del melanoma es que en algunos pacientes la cirugía es eficaz si se realiza a tiempo pero para la mayoría es muy tarde porque las células ya se han extendido.
Predecir las recaídas

El trabajo con MetAlert también permitió estudiar cómo las células tumorales se reactivan tras la cirugía y dan lugar a las recaídas del tumor (recidivas).

Así, gracias al trabajo con los ratones bioluminiscentes se han podido ‘ver’ las metástasis e identificar mecanismos que inducen estos procesos a distancia, lo que supone “un gran avance en el campo”, destaca la investigadora.

De hecho, otra de las grandes contribuciones del estudio fue la identificación de varios de estos agentes “preparadores e inductores” de metástasis, en particular la proteína midkine.

“Cuando se expresa, esta proteína es capaz de convertir un tumor no metastásico en uno metastásico y, al revés, cuando se bloquea, es capaz de inhibir las metástasis”, lo que significa que midkine es importante para el proceso metastásico y que puede ser una excelente diana terapéutica.

Marisol Soengas y David Olmeda, del CNIO.                                                 Marisol Soengas y David Olmeda, del CNIO.

En busca de fármacos contra el melanoma

Los científicos del CNIO han validado el hallazgo con muestras de pacientes del Doce de Octubre y del Clínic y han determinado que los pacientes con altos niveles de midkine tienen peor pronóstico.

Y aunque en el estudio los investigadores inhibieron esta proteína genéticamente, ya se están buscando compuestos farmacológicos que hagan la misma función, lo que podría abrir nuevas vías para tratamientos en el futuro.

“El trabajo ha conseguido un seguimiento del melanoma desde su origen, cómo se producen las recidivas tras la cirugía. Identificamos nuevos medidores de metástasis, entre ellos el midkine, y demostramos su mecanismo de acción y su posible implicación terapéutica como marcador de metástasis y como diana terapéutica. Estamos muy ilusionados con el trabajo”, concluye Soengas.

La investigación ha sido financiado por L’Oreal Paris USA-Melanoma Research Alliance, la Worldwide Cancer Research, la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación ‘La Caixa’, la Mutua Madrileña, la Immutrain Marie Slodowska-Curie ITN y el National Cancer Institute de EEUU. EFE

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