Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han constatado una peculiaridad del melanoma que lo puede hacer vulnerable: los pacientes que presentan una pérdida parcial en una proteína llamada ATG5 tienen peor pronóstico, desarrollando metástasis y resistencia a fármacos.
Imagen de FISH (fluorescence in situ hybridization) en núcleos de células de melanoma (azul). Esta figura constata que hay una pérdida parcial del número de copias del gen ATG5 (puntos en rojo), demostrado respecto a un control que no está alterado (verde)/CNIO.
Esta es la principal conclusión de un trabajo liderado por Marisol Soengas que se publica en la revista Autophagy.
El melanoma es uno de los tipos de cáncer que más retos plantea a los investigadores porque se manifiesta de múltiples formas, presenta un gran número de mutaciones y tiene una elevada capacidad metastásica, recuerda el CNIO en una nota.
Hasta ahora, su diagnóstico se basa en criterios fundamentalmente observacionales, midiendo su grosor: un tumor con una profundidad de solo dos milímetros constituye ya un indicador de mal pronóstico.
Ahora, en un trabajo cuyo objetivo era identificar oncogenes propios de este tipo tumoral, los investigadores han encontrado que los pacientes que presentan una pérdida parcial en la proteína ATG5 tienen peor pronóstico.
ATG5, esencial en la autofagia
La proteína ATG5 es esencial en la autofagia, un proceso generalmente beneficioso para las células por el que autodegradan sus propios componentes cuando ya han perdido su utilidad.
Sin embargo, puede ser también un arma de doble filo para las células tumorales: un exceso de autocanibalismo puede ser dañino. A día de hoy se desconocen los factores que actúan como “llaves” de la autofagia.
“Con nuestro estudio queríamos descubrir hasta qué punto la autofagia es importante en el melanoma en comparación con otras patologías e intentar entender en la medida de lo posible esa doble función pro y anti tumorigénica”, detalla Soengas.
Para ello, analizaron hasta 20 genes de autofagia en más de 25 tipos de cáncer utilizando bases de datos de casi cinco mil muestras de pacientes y demostraron una gran variabilidad entre distintos tipos tumorales.
“Sin embargo, encontramos alteraciones en el gen ATG5, que tenía valor pronóstico solo en el melanoma”, prosigue.
En concreto, los científicos demostraron que las células de melanoma limitaban de forma muy concreta los niveles de ATG5, perdiendo selectivamente una de las copias de este gen, un proceso que no ocurre para otros factores de autofagia.
Ratones genéticamente modificados
Los científicos crearon, además, ratones genéticamente modificados a los que se les indujo una pérdida selectiva de una de las copias del gen ATG5 y hallaron que, cuando esto ocurre, los tumores adquieren un mal pronóstico (metástasis y fallecimiento) de la misma manera que habían observado en pacientes.
En estos modelos el equipo observó una segunda consecuencia, en este caso, terapéutica:descubrimos que cuando los tumores pierden una sola copia de ATG5 también responden peor a los fármacos disponibles para terapia dirigida en el melanoma.
“Así pues, estamos ante un interruptor que regula la autofagia y favorece la metastástasis y creemos que esta información nos permitirá tener una mejor capacidad de predecir el pronóstico”.
Para Soengas, “este trabajo tiene importantes implicaciones traslacionales de cara al diseño de fármacos, ya que sugiere que un bloqueo parcial de la autofagia podría empeorar el comportamiento maligno de los melanomas metastáticos”. EFEfuturo
